วิทยาศาสตร์ ดาราศาสตร์ ฟิสิกส์ เคมี ชีววิทยา

Cytokines

Cytokine เป็น polypeptide ซึ่งเป็นสารน้ำต่างๆ ที่สร้างและหลั่งโดยเซลล์ของร่างกาย มีบทบาทในภูมิคุ้มกันทั้ง non-specific immunity และ specific immunity cytokine ที่ช่วยใน specific immunity ส่วนใหญ่หลังมาจาก T lymphocyte และ cytokine ที่ช่วยใน non-specific immunity ส่วนใหญ่หลั่งมาจาก mononuclear phagocyte ที่พบสิ่งแปลกปลอม แต่ก็ได้รับการกระตุ้นจาก T lymphocyte ด้วยเช่นกัน

คุณสมบัติโดยทั่วๆ ไปของ cytokine

1. สร้างขึ้นในระหว่างที่มีการสร้าง non-specific immunity และ specific immunity ทำหน้าที่ควบคุมการเกิดภูมิคุ้มกันดังกล่าว
2. หลั่งออกมาจากเซลล์ที่สร้างเพียงชั่วระยะหนึ่งแล้วจะหยุดไปเอง cytokine ที่สร้างขึ้นจะหลั่งออกมาจนหมดสิ้นโดยมาเหลือเก็บไว้ในเซลล์
3. cytokine ชนิดหนึ่งๆ อาจสร้างขึ้นได้โดยเซลล์หลายชนิด และสามารถออกฤทธิ์ต่อเซลล์หลายชนิด (Pleotropism)
4. cytokine ชนิดหนึ่งอาจมีบทบาทเพิ่มหรือลดการสร้าง cytokine ชนิดอื่นๆ
5. cytokine ชนิดหนึ่งๆ มีฤทธิ์มากมาย ฤทธิ์บางอย่างอาจซ้ำซ้อนกับฤทธิ์ของ cytokine อื่นๆ (Redundancy)
6. cytokine อาจมีฤทธิ์เสริม (additive effect/ synergistic effect) หรือต้าน (anta-gonostic effect) กับ cytokine อื่นๆ
7. cytokine อาจมีฤทธิ์ต่อเซลล์ที่เป็นผู้สร้างมัน (autocrine action), ต่อเซลล์ที่อยู่ใกล้เคียงกับเซลล์ผู้สร้าง (paracrine action), หรือเข้าสู่กระแสเลือดไปออกฤทธิ์ต่อเซลล์ที่อยู่ห่างไกล (endocrine action) cytokine ออกฤทธิ์ผ่านทาง receptor จำเพาะบนผิวของ target organ Rp. ดังกล่าวส่วนใหญ่สามารถจับกับ cytokine จำเพาะได้ดีมาก
8. การปรากฏตัวของ receptor บนผิว target organ ควบคุมโดย cytokine อื่น หรือ cytokine นั้นๆ เอง
9. target organ ส่วนใหญ่ใช้เวลานานหลายชั่วโมงกว่าจะตอบสนองต่อ cytokine
10. cytokine อาจมีฤทธิ์ทำให้ target organ แบ่งตัวได้

ชนิดของ cytokine

Cytokine ที่มีบทบาทใน Innate immunity สร้างจาก macrophage กับ NK cell Type I IFN ประกอบด้วย IFN 2 พวก คือ IFN-α และ IFN-β ซึ่งมี antigenic determinant ต่างกัน แต่มี receptor เหมือนกัน type I IFN ส่วนใหญ่ใหญ่ร่างกายสร้างขึ้นเมื่อมีการติดเชื้อไวรัส นอกจากนี้ยังสร้างเมื่อมีการตอบสนองจำเพาะ โดย T lymphocyte ที่ถูกกระตุ้นจะไปกระตุ้นให้ mononuclear phagocyte สร้าง type I IFN หน้าที่หลักของ type I IFN มีดังนี้

• ขัดขวางการเพิ่มจำนวนของไวรัสภายในเซลล์ร่างกาย โดยการกระตุ้นให้ร่างกายสร้าง enzyme ขึ้นมาหลายชนิด ซึ่งทำให้ RNA หรือ DNA ของไวรัสไม่เพิ่มจำนวน การทำงานของ type I IFN มักเป็นแบบ paracrine
  
• เพิ่มความสามารถของ NK cell ในการทำลายเซลล์แปลกปลอม โดยการออกฤทธิ์กระตุ้นให้ pre-NK cell แบ่งตัวและเปลี่ยนแปลงเป็น NK cell
  
• เพิ่มการปรากฏของ class I MHC บนเซลล์แปลกปลอม รวมทั้งเซลล์ร่างกาที่ติดเชื้อไวรัสด้วย เป็นผลให้ cytotoxic T lymphocyte ทำงานได้ดี แต่พบว่า type I IFN จะลดการปรากฏของ class II MHC จึงทำให้การกระตุ้น helper T lymphocyte เกิดขึ้นได้ไม่ดี
  
• ขัดขวางการแบ่งตัวของเซลล์ทั่วๆ ไป

Interleukin-1 (IL-1) มีรูปแบบที่สำคัญคือ IL-1α ซึ่งพบอยู่บนผิวของเซลล์ผู้สร้าง และ IL-1β ซึ่งพบอยู่ในสารน้ำของร่างกาย เซลล์สำคัญที่ทำหน้าที่สร้าง IL-1 คือ mononuclear phagocyte ที่ถูกกระตุ้นด้วยผลิตภัณฑ์จากแบคทีเรีย นอกจากนี้ยังมีเซลล์อื่นๆ สร้างด้วย คาดว่าเซลล์ทุกชนิดในร่างกายที่ทำหน้าที่เป็น APC จะสามารถสร้าง IL-1 ได้ ฤทธิ์ของ IL-1 มีดังนี้

1. กระตุ้น hypothalamus ให้สร้าง Prostaglandin E2 แล้วก่อให้เกิดไข้
2. กระตุ้น hepatocyte ให้สร้างสารกลุ่ม acute phase protein ซึ่งช่วยทำลายสารพิษและกำจัดจุลชีพ แต่อาจก่อให้เกิดโรค secondary amyloidosis ได้
3. เพิ่มความสามารถของ NK cell ในการสลายเนื้องอก โดยมี synergistic action กับ IL-2 และ Interferon
4. เป็น co-factor ของ IL-6 ในการส่งเสริมการแบ่งตัวของ thymocyte ที่กระตุ้นด้วย mitogen ชักนำให้ T lymphocyte หลั่ง IL-2, IL-4 และ IL-6
5. เป็น co-factor ของ IL-4 หรือ IL-6 ในการส่งเสริมการพัฒนาการจาก B lymphocyte ไปเป็น plasma cell
6. ชักนำให้สร้าง และส่งเสริมการทำงานของ colony sy\timulating factor (CSF) และป้องกันไม่ให้ hematopoietic stem cell ถูกทำลายโดยสารพิษ
7. มีฤทธิ์ต่อเซลล์หลายชนิดและอาจเป็นสาเหตุของโรคได้ เช่น มีฤทธิ์ต่อ synovial cell, osteoclast, osteoblast และ chondrocyte ซึ่งอาจนำไปสู่การเกิด arthritis และ bone resorption ฤทธิ์ต่อ islet of Langerhans อาจนำไปสู่การเกิดเบาหวานชนิดที่ 1 มีฤทธิ์ต่อไต อาจเกิด lupus nephritis และ immune complex glomerulonephritis มีฤทธิ์สลายโปรตีนในกล้ามเนื้อ ทำให้เกิด negative nitrogen balance ฤทธิ์ต่อ endothelial cell อาจก่อ vasculitis และ atherosclerosis

IL-1 receptor antagonist (IL-1 ra) มีโครงสร้างคล้าย IL-1 ทำหน้าที่ควบคุมการทำงานของ IL-1 ด้วยการแย่งจับกับ IL-1 receptor ถูกสร้างและหลั่งโดย mononuclear phagocyte ที่ถูกกระตุ้นโดย Ag-Ab complex Interleukin-6 (IL-6) เซลล์ที่มีบทบาทมากที่สุดในการสร้าง คือ macrophage มีฤทธิ์ ดังนี้

1. ชักนำให้มีการสร้าง acute phase protein โดย hepatocyte ซึ่งจะปรากฏในร่างกายพร้อมๆ กับที่มี acute inflammation
2. ส่งเสริมการสร้าง Ab โดยออกฤทธิ์ในระยะท้ายของการเปลี่ยนแปลงจาก B lymphocyte ไปเป็น plasma cell
3. ส่งเสริมการสร้าง cytotoxic T lymphocyte เพื่อตอบสนองต่อ alloantigen
4. มีบทบาทในการสร้างเม็ดเลือดหลายชนิด เช่น เสริมฤทธิ์ของ IL-3 ให้ hematopoietic stem cell แบ่งตัว เสริม M-CSF ในการสร้าง macrophage พบว่า IL-6 ชักนำให้ myeloid leukemic cell เปลี่ยนแปลงต่อไปเป็น granulocyte ปกติ จึงอาจใช้รักษา myeloid leukemia ได้

Interleukin-8 (IL-8) มีฤทธิ์ ดังนี้

1. ทำให้ Neutrophil เกาะติดกับ endothelial cell ของเส้นเลือด และส่งเสริม degranulation
2. เป็น chemotactic factor ของ basophil และ T lymphocyte

Interleukin-10 (IL-10) สร้างโดย Activated macrophage มีฤทธิ์ ดังนี้

1. เป็น negative feedback ของ macrophage
2. ยับยั้ง IL-12 และ TNF-α
3. ยับยั้ง co-stimulator และ MHC class II

Interleukin-12 (IL-12) สร้างโดย macrophage มีฤทธิ์ ดังนี้

1. กระตุ้นการสร้าง TNF-γ จาก T lymphocyte และ NK cell
2. เปลี่ยน naïve T lymphocyte เป็น TH1 คือ เกี่ยวกับ CMIR
3. กระตุ้น NK cell และ cytotoxic T lymphocyte ถูกยับยั้งโดย IL-10

Tumor necrosis factor (TNF) มี 2 ชนิด คือ TNF-α สร้างโดย mononuclear phagocyte และ TNF-β สร้างโดย T lymphocyte มีฤทธิ์ ดังนี้

1. ส่งเสริมการเดินทางออกจากเส้นเลือดของเม็ดเลือดขาว นั่นคือ TNF ส่งเสริม inflammatory response
2. ส่งเสริม phagocytosis ของ polymorphonuclear cell และส่งเสริมการสร้าง hydrogen peroxide ใน macrophage
3. เพิ่มการปรากฏของ MHC ทั้ง 2 class
4. กระตุ้นเซลล์ต่างๆ ให้หลั่ง IL-1, IL-6, IL-8 และTNF เอง
5. ทำลายเซลล์เนื้องอก
6. ทำให้เกิดอาการไข้ และมีการสร้าง acute phase protein จึงเกี่ยวกับ inflammation
7. ทำให้เกิด cachexia (การมีสุขภาพเสื่อมโทรม และอยู่ในภาวะขาดอาหารอย่างมาก)
8. ทำให้เกิด toxic (septic) shock syndrome
9. กดการสร้างเม็ดเลือดในไขกระดูก

Chemokine มี CC chemokine สร้างจาก Neutrophil และ CXC chemokine สร้างจาก lymphocyte Cytokine ที่มีบทบาทใน Adaptive immunity
Interleukin-2 (IL-2) ส่วนใหญ่ผลิตโดย CD4+ helper T lymphocyte ฤทธิ์ที่สำคัญ มีดังนี้

1. ทำให้ helper T lymphocyte แบ่งตัว แล้วสร้างและหลั่ง IL-2 และ cytokine อื่นๆ
2. ทำให้ B lymphocyte แบ่งตัวและกระตุ้นการสร้าง Ab ถ้าขาด IL-2 จะเกิดภาวะ immunological tolerance
3. ทำให้ NK cell แบ่งตัวและมีความสามารถในการสลายเซลล์แปลกปลอมสูงขึ้น
4. ทำให้ monocyte สร้าง IL-1 และมีความสามารถในการสลายเซลล์แปลกปลอมสูงขึ้น

Interleukin-4 (IL-4) เซลล์ที่สร้างคือ T lymphocyte มีฤทธิ์ดังนี้

1. มีฤทธิ์ต่อ B lymphocyte ต่างๆ คือ เพิ่ม IgM บนผิว ซึ่งเพิ่มความสามารถใน กระบวนการ antigen recogniton, เพิ่มจำนวน MHC class II presentation ทำให้ antigen persentation เพิ่มขึ้น, ส่งเสริมการปรากฏตัวของ IgE receptor ชักนำให้สร้างและหลั่ง IL-6 และ TNF และส่งเสริมการสร้าง IgG1 และ IgE แต่กดการสร้าง IgM, IgG2 และ IgG3
2. กระตุ้นให้ thymocyte แบ่งตัวและเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์ที่แก่ขึ้น
3. กระตุ้น T lymphocyte เองให้แบ่งตัว และกระตุ้น pre-cytotoxic T lymphocyte แบ่งตัวและเปลี่ยนเป็น cytotoxic T lymphocyte
4. กระตุ้นให้ NK cell แบ่งตัว และลดความสามารถในการหลั่ง TNF
5. ส่งเสริมการปรากฏของ MHC class II บน phagocyte แต่ละจำนวน IgG receptor ส่งเสริมการหลั่ง G-CSF, M-CSF และ C2 แต่ขัดขวางการหลั่ง IL-1, IL-6, IL-8, TNF-α และ PGE2 ของ monocyte และ macrophage
6. ชักนำให้เกิดการสร้าง mast cell, basophil และ Eosinophil
7. ทำให้ T lymphocyte เกาะติดกับผนังเส้นเลือดเพิ่มขึ้น
8. ขัดขวางการเจริญเติบโตของเนื้องอกบางชนิด

  Interleukin-5 (IL-5) เซลล์ที่สร้างคือ helper T lymphocyte มีฤทธิ์ ดังนี้

1. ทำให้ B lymphocyte แบ่งตัวและเปลี่ยนแปลงเป็น plasma cell
2. ส่งเสริม IL-2 ในการสร้าง LAK cell
3. เป็น chemotactic factor สำหรับ Eosinophil
4. กระตุ้น hematopoietic stem cell ให้แบ่งตัวและเปลี่ยนเป็น Eosinophil

Type II IFN หรือ IFN-γ ส่วนใหญ่สร้างโดย CD4+ T lymphocyte และ CD8+ T lymphocyte เกิดขึ้นเมื่อเซลล์ดังกล่าวพบกับ Ag การสร้างนี้ได้รับการส่งเสริมจาก IL-2 มีหน้าที่ดังนี้

- ขัดขวางการเพิ่มจำนวนของไวรัสภายในเซลล์ และขัดขวางการแบ่งตัวของเซลล์
- กระตุ้นการทำงานของ monocyte/ macrophage IFN-γ เป็น cytokine ชนิดหนึ่งที่เป็น macrophage activating factor (MAF) โดยออกฤทธิ์ชักนำให้มีการสร้าง enzyme ที่ทำให้เกิด respiratory burst

***cytokine ที่เป็น MAF ได้แก่ GM-CSF, IL-1 และ TNF***

- ส่งเสริมการทำงานของ NK cell ซึ่งมีฤทธิ์แรงกว่า type I IFN
- เพิ่มการปรากฏของ class I MHC บนเซลล์แปลกปลอม รวมทั้งเซลล์ร่างกาที่ติดเชื้อไวรัสด้วย เป็นผลให้ cytotoxic T lymphocyte ทำงานได้ดี และเพิ่มการปรากฏของ class II MHC บน APC
- มีฤทธิ์โดยตรงต่อ cellular immunity และ humoral immunity
- ขัดขวางการสร้างเม็ดเลือดในร่างกาย Cytokine ที่เกี่ยวกับ hematopoiesis
Interleukin-3 (IL-3) สร้างโดย T lymphocyte ที่ถูกกระตุ้นด้วย Ag จำเพาะ และ mast cell ที่มี IgE จำเพาะบนผิวเซลล์ที่ถูกกระตุ้น มีฤทธิ์ ดังนี้

1. กระตุ้น hematopoietic stem cell แล้วทำให้เกิดการสร้างเม็ดเลือดทุกชนิด ยกเว้น T lymphocyte และ B lymphocyte ทำให้เกิดการสร้าง phagocyte มาทำลายสิ่งแปลกปลอม
2. มีฤทธิ์ต่อ macrophage คือ กระตุ้นการแบ่งตัว เพิ่มความสามารถในการ phagocytosis และทำให้เกิดการสร้าง class II MHC, LFA-1, IL-1, IL-6 และ TNF-α
3. ทำให้ eosinophil มีชีวิต และเพิ่มความสามารถในการ phagocytosis และ ADCC
4. ทำให้ mast cell มีชีวิตอยู่ได้
5. ทำให้ basophil ที่ถูกกระตุ้นด้วย C5a หลั่ง histamine และ leukotriene เพิ่มขึ้น

Interleukin-7 (IL-7) สร้างโดย stromal cell ในไขกระดูก มีฤทธิ์ คือ

1. ทำให้ pro-B lymphocyte และ pre-B lymphocyte แบ่งตัว
2. ส่งเสริมการเกิด cytotoxic T lymphocyte

Interleukin-9 (IL-9) สร้างโดย helper T lymphocyte มีฤทธิ์ส่งเสริมการสร้างเม็ดเลือดแดง Migration inhibitory factor (MIF) ยับยั้งการเดินทางของ macrophage
Transforming growth factor-β (TGF-β) มีฤทธิ์ ดังนี้

1. เป็น chemotactic factor ของ monocyte และกระตุ้น monocyte ให้หลั่ง IL-1, IL-6, TNF-α และ TNF-β
2. ขัดขวางการสร้าง lymphocyte, monocyte และ Neutrophil
3. ขัดขวางการเพิ่มจำนวนและการทำหน้าที่ของ NK cell
4. ขัดขวางการหลั่ง Ig หลายชนิด แต่ส่งเสริมการสร้าง IgA

Granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF) เซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในการสร้าง คือ macrophage, endothelial cell และ T lymphocyte มีฤทธิ์ คือ

1. กระตุ้นเซลล์ต้นกำเนิดของเม็ดเลือดหลายชนิดให้แบ่งตัวและเปลี่ยนแปลง ซึ่งอาจช่วยรักษาและป้องกันภาวะ pancytopenia ในผู้ป่วยหลังได้รับยาฆ่ามะเร็งได้
2. กระตุ้นหรือขัดขวางการสร้าง cytokine ของเซลล์หลายชนิด

Granulocyte - colony stimulating factor (G-CSF) เซลล์ที่มีบทบาทสำคัญในการสร้าง คือ macrophage, endothelial cell, fibroblast และ T lymphocyte มีฤทธิ์ คือ

1. กระตุ้นให้มีการสร้าง Neutrophil จึงอาจใช้รักษาภาวะ neutropenia
2. กระตุ้นให้เกิด respiratory burst ใน Neutrophil และทำให้ Neutrophil มีชีวิต
3. เป็น chemotactic ของ monocyte

Macrophage - colony stimulating factor (M-CSF) มีฤทธิ์ ดังนี้

1. กระตุ้นให้มีการสร้าง macrophage
2. กระตุ้น macrophage ให้หลั่ง cytokine เช่น IL-1, G-CSF และ M-CSF เอง